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癌症简介

研究项目:

肾癌研究项目

乳腺癌

  • BRCA2 Mutation Spectrum in Breast Cancer
  • The Role of ATM Mutation in Breast Cancer
  • BRCA1 Mutations in Breast Cancer
  • PTEN and Breast Cancer
  • LKB1 and Breast Cancer
  • TP53 mutations in Breast Cancer

结直肠癌

  • MLH1 mutation

子宫内膜瘤

科研简介


陈金东


1983考入教育部直属重点大学国立兰州大学生物系生物化学专业,1987年在铁道部唯一的医学重点实验室,即南京铁道医学院(现东南大学医学院)的分子生物学与医学遗传学室攻读硕士学位,1990年毕业留校从事分子生物学即分子遗传学的教学与科研工作。1995年赴著名的诺贝尔医学与生理学奖评审地/诞生地,即瑞典的卡罗林斯卡学院攻读博士学位。至今已有近20年从事人类遗传疾病和癌症分子生物学的研究经验,掌握了许多现代和经典的相关研究技术,积累了丰富的科研经验,已负责或参与20余项科研课题,先后对几种遗传疾病(肌营养不良症、无脉络膜症、性别畸形疾病、线粒体疾病)、病毒(巨细胞病毒、乳头瘤病毒、肠道病毒)、肺炎支原体、癌症(膀胱癌、乳腺癌、结肠癌、胃癌、卵巢癌、子宫内膜瘤和肾癌等) 进行了分子遗传学研究。研究过的癌基因包括c-erbB-2、bcl-2、TP53、 BRCA1、BRCA2、hMLH1、ATM、PTEN、LKB1、HRPT2、NORE1、LSAMP, BHD等。至今已发表中英文论文近70篇。


从1984年作为大学一年级学生起即利用暑期参与教师的科研项目,大学毕业论文发表在“科学通报上”。在1987年至1990年的硕士学习期间,分别从美国、德国、法国的一些实验室获得了14个DNA克隆,用于DNA分子杂交来研究遗传性疾病,在医科院院报、中华医学遗传学等杂志上发表论文3篇。


1990年硕士毕业后留校进行教学和科研,5年内 (1990年7月至1995年12月) 发表论文20余篇,并先后获铁道部科技成果二等奖、科技成果三等奖各一项,江苏省卫生厅科技成果一等奖一项。1995年被授予校优秀教师标兵称号,后被选为铁道部尖子培养人才及被推荐破格提升为副教授(后都因出国而放弃) 。


1995年12月赴著名的瑞典卡罗林斯卡学院 (Karolinska Institute,为欧洲最大的医科大学,诺贝尔医学/生理奖评审委员会所在地) 进行乳腺癌和结肠癌的分子遗传学研究, 先后对10余个乳腺癌和结肠癌基因(BRCA1, BRCA2, ATM, PTEN, TP53, STK11/LKB1, HMLH1等) 在300多个乳腺癌和结肠癌家系中的突变状况进行了研究,找出瑞典人群中这些癌基因的突变图谱,为临床诊断、预防提供依据。同时也在定位新的乳腺癌基因。由于在出国前已有坚实的分子遗传学和分子生物学基础,到了卡罗林斯卡学院后,很快就投入了新的研究,并为所在实验室改进了实验方案,解决了有关技术难题,深受导师及系主任的赏识。曾两次获校方基金资助。为了获得更多知识,我修了很多科目,包括癌症遗传学(Cancer Genetics)、人类遗传疾病的分析(Analysis of Human Genetic Diseases)、基因克隆(Gene Cloning) 、基因表达(Gene Expression) 、基因敲除(Gene Targeting/Knockout) 、蛋白结构(Protein Structure) 、信号传导(Signal Transduction) 、细胞凋亡(Apoptosis) 、生物信息学(Bioinformatics) 、遗传流行病学(Genetic Epidemiology) 、表遗传学(Epigenetics) 等。


1999年12月,离博士毕业还有半年,即被原同事Bin Teh教授盛情邀请,与美国密西根州的大溪城 (Grand Rapids) 一家新建的癌症研究院 (Van Andel Research Institute) 签约,于2000年6月去该院 协助建立一个新的癌症遗传实验室 (院长为前美国国家癌症研究院院长和美国科学院资深院士George E. Vande Woude教授) ,几个月内,即完成了从仪器购买、安装使用到实验技术的建立,并设计了与肾癌相关的研究课题。 这些研究的目标在于通过研究肾癌的分子遗传学,克隆与肾癌相关的易感/致病基因,再经体外实验和体内动物模型探讨其生理功能,结合生物信息学找寻其信号传导通路和致病机理,探寻用以诊断这些疾病的生物标记,研制相应的用以预防和治疗相关疾病的生物及化学药物和策略方法。因此,我的第一个课题是克隆肾癌基因。2000年至2002年我参与克隆了与一癌症综合症HPT-JT有关的肿瘤抑癌基因HRPT2,我负责HRPT2序列分析和确定其基因结构,检测HRPT2在散发性癌症病人中的突变率。该文发表在<自然>的姊妹杂志<自然遗传,Nature Genetics>上。接着又在一个遗传性肾癌家系中独立克隆了NORE1和LSAMP两个肿瘤相关基因,仅用了两年多的时间完成了需要3-4年才能完成的项目,且90%以上的工作由本人独立完成。并对其进行了突变和甲基化分析及功能研究,发表在<细胞, Cell>的姊妹杂志<癌细胞, Cancer Cell>上。这一成果在约有一万六千人参加的最大的国际癌症会议—第 94届美国癌症研究协会 (AACR) 会议上获Bristol-Myer Squibb奖 ,并被邀请参加由AACR组织的新闻发布会和采访。此外,我协助另一博士后对另一肿瘤抑制基因基因BHD进行了突变分析。2004年一月被提升为Research Scientist 。


为了研究这些基因的功能和致病机理,我在2003年开始致力于肿瘤抑制基因小鼠敲除模型(Knock-out mouse model)的研究。体外细胞实验和动物模型是研究基因功能的最为关键和重要的步骤。虽然体外细胞实验相对简单快速,但无法模仿和体现基因在体内的真实功能。动物模型尤其是小鼠模型是目前研究基因功能最可靠的工具。建小鼠敲除模型是一项极其艰巨的任务,需要掌握几乎所有分子生物学、遗传学知识,还要懂胚胎学、病理学等等,总共一般需要4到5年时间。为了确立一个系统的长远研究课题,我决定建立自己的基因敲除小鼠模型。我选定了由我们研究室首次定位的肿瘤抑制基因BHD去做小鼠敲除模型,原因是我发现BHD是一个相当重要的肿瘤抑制基因可与PTEN基因并列。BHD基因突变导致Birt-Hogg-Dub癌症综合症,疾病涉及肾、肺、肠、皮肤等多种器官和组织,具有很高的研究价值。最近我成功建立了BHD抑癌基因的5个条件型敲除老鼠模型及多株BHD突变细胞系与裸鼠模型,受累小鼠产生了多囊肾疾病、肾癌、肺癌、肺囊肿、卵巢癌、结直肠息肉、皮肤病等多种重要表型,与BHD病人的病情十分相似,说明BHD是一个十分重要的涉及多器官、多组织的广普性多功能肿瘤抑制基因。因此若能通过对这些BHD敲除基因小鼠模型的分析研究,找出与BHD基因相关的信号传导通路和肿瘤发生机制,并利用这些小鼠模型来筛选可用于阻断癌变信号传导通路的药物,将对肾癌、肺癌、结直肠癌、皮肤癌等多种疾病的防治具有重要的意义。目前我们已发现BHD基因是TGF-beta及mTOR信号传导通路的一个重要成员。由于BHD涉及多种疾病,BHD基因很可能参与了多个信号传导通路。因此,我们将进一步找出与BHD基因相关的信号传导通路,筛选用以诊断、预防和治疗这些人类疾病的生物标记、生物及化学药物和制定策略方法,最终用以治疗癌症等相关疾病。因此,在随后的5至10年内,将有很多高质量论文发表。


研究室的建设目标:我将建立一个具有国际水准的癌症遗传学研究室,主要从事癌症遗传学、癌症基因组学和癌症表遗传学,并和国际、国内同行建立合作关系,发表国际水准的高质量论文,培养高质量人才,获得重要科研成果。在国际上,我目前可以与瑞典Karolinska Institute分子医学系主任、诺贝尔医学/生理学奖评委Magnus Nordenskjold教授,  癌症遗传学研究室教授Annika Lindblom,  美国Van Andel Research Institute院长、前美国癌症研究院院长、美国科学院资深院士George F. Vande Woud教授,Van Andel Research Institute癌症遗传学的Bin Teh教授,英国伯明翰大学生物医学研究院的医学和分子遗传学系教授Eamonn R. Maher, 美国加州大学圣地亚哥分校癌症生物学药理学研究室的管坤良教授等进行科研合作。以后还将加大国际合作力度。在国内与各大学、研究所的同行专家进行密切合作,并成立抗癌研究协会等。